מחלת וילסון - סקירה ביולוגית

 נחושת מהווה מתכת חיונית לתפקודם של מגוון אנזימים.  נחושת שייכת ליסודות הקורט ועל כן נצרכת  בכמויות קטנות מאוד לתגובות אנזימתיות הכוללות : יצירת רקמות חיבור (lysyl oxidase) , ניטרול רדיקלים (superoxide dismutase) , מעבר אלקטרונים (cytochrome-c oxidase) , יצירת פיגמנטים (tyrosinase) , פעילות עצבית (monamine oxidase) ושמירה על הומאוסטאזיס של ברזל.

במערכת העיכול, נחושת נספגת במעי הדק ומובלת על ידי אלבומין לכבד.  בהפטוציט, הנחושת נקשרת לחלבון עשיר בציסטאין -  metallothioneins ולחלבונים צ'פרונים הקושרים ספציפית נחושת. בנוסף, הנחושת נקשרת על ידי apo-ceruloplasmin הקושר אטומי נחושת.  Holoceruloplasmin הוא חלבון הצרולופלסמין אשר כל האתרים קושרי הנחושת שלו מאוישים.

קישור הנחושת ל- apo-ceruloplasmin תלוי בפעילותו של ATP7B זהו P-type ATPase הממוקם בטרנס- גולג'י. לחלבון זה 6 אתרים קושרי מתכת בקצה ה-N-טרמינלי. חלבון זה מכוון את הקשירה של אטומי הנחושת לאפו- צרולופלסמין ולליזוזום.  הצרולופלסמין הרווי בנחושת משוחרר אז לזרם הדם כאשר 10% מכלל הנחושת שבגוף קשורה אליו. נתיב היציאה הפיזיולוגי היחיד של הנחושת הוא דרך הפרשה במרה בעזרת הליזוזום כאשר ATP7B חוזר חזרה לגולג'י. מוטציות בATP7B מבטלת את האינטראקציה בין חלבון זה לצ'פרונים מובילי הנחושת ומביאות להצטברות נחושת בכבד ולחוסר יכולת של התא להוביל את המתכת. חלה דגרדציה תוך וחוץ תאית של אפו-צרולופלסמין המביאה לריכוז צרולופלסמין נמוכות.

תמונה 1: המסלול התאי של נחושת בהפטוציט.

CTR1- טרנספורטר של נחושת ; Atox1, Cox17, CCS- צ'פרונים ספציפיים המובילים נחושת לאתרי מטרה בתא

מחלת וילסון

האספקט הגסטרואנתרולוגי

הנחושת הופכת לרעילה לגוף כאשר הרמות בתוך התא אינן מבוקרות כפי שמתרחש במחלת וילסון.  מחלת וילסון נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד לחלבון ATP7B (או Wilson disease protein).  חלבון זה מבוטא בעיקר בכבד וברמות נמוכות יותר בכליות, מח ושליה.

אצל חולים במחלה נאגרות כמויות גדולות של נחושת בכבד שבסופו של דבר מובילות לאי תפקוד של הכבד והפטיטיס כתוצאה מעקא חמצונית הנגרמת על ידי עודף נחושת.

בחולים אלה קישור הנחושת לצרולופלסמין לקוי. בחולי וילסון רמות הצרולופלסמין בדם נמוכות מאוד מאחר והצורה החופשית מנחושת של החלבון- האפו-צרולופלסמין עובר פירוק מהיר. כמו כן, הפרשת הנחושת בדרכי המרה פוחתת בצורה משמעותית בעקבות המוטציה ב- ATP7B - מהלך הנחשב כגורם להצטברות נחושת בכבד במחלת וילסון (תמונה 2).  לאחר שהכבד הופך לרווי בנחושת, הנחושת מופרשת אל זרם הדם ומצטברת באיברים אחרים כמו: במח, כליות ובקרנית העין.

תמונה 2 : הסטייה המטבולית במחלת וילסון

האספקט הגנטי

מאפייני המחלה

מבחינה קלינית למחלה שלושה מופעים:

המופע הכבדי

אצל שליש מהחולים תופיע מחלת כבד כאשר המחלה פורצת עד שנות העשרים לחייו של החולה (ניתן לזהות פגיעה כבדית כבר בגיל 3 שנים). מחלת הכבד יכולה להופיע במגוון צורות : כסוג מסוים של הפטיטיס כמו צירוזיס כרוני או כשל בתפקוד הכבד.

בכל מופע של המחלה ואף במטופלים א-סימפטומטים תופיע מחלת כבד במידה מסוימת.

המופע הנוירולוגי

הצורה הנוירולוגית של מחלת וילסון היא הפרעת תנועתית  (Movement disorder ) היא מופיעה בשליש השני של החולים. מתפתחים סימפטומים נוירולוגים כאשר המחלה פורצת בשנות העשרה המאוחרות או בשנות ה-20.  בתחילה הסימפטומים קלים כמו רעד קל וקשיים בדיבור, אך ללא טיפול מתאים הסימפטומים מחמירים.

סימפטומים שכיחים : רעד, הפרעות בשווי משקל, רפלקסים בלתי-נשלטים, חוסר שליטה על דיבור ובעקבות כך הזלת ריר, בעיות בבליעה וסימפטומים של פרקינסון.   

בחולים עם מופע נוירולוגי תופיע לעיתים טבעת קייזר-פליזר – שקיעת נחושת בקרנית.

המופע הפסיכיאטרי

השליש הנותר מבין חולי הוילסון סובלים מהפרעות פסיכיאטריות הכוללות: בעיות בהתנהגות כמו התפרצויות זעם או חוסר שליטה, דיכאון ונדודי שינה. לחולים אלו יש גם קשיי ריכוז המקשים עליהם בעבודה ובלימודים. לעיתים תופיע גם טבעת קיזר-פלישר.

דיאגנוזה

המבחנים הדיאגנוזים :

איסוף שתן במשך 24 שעות לנחושת

כאשר מחלת וילסון מועלית כדיאגנוזה אפשרית, אחת מהבדיקות הראשוניות הטובות היותר היא מדידה של ריכוז הנחושת המופרשת בשתן במשך 24 שעות.

במטופלים סימפטומטים הריכוז תמיד גבוה. ריכוז הנחושת הנורמלי המופיע בשתן במשך 24 שעות נע בטווח של 0-60mg אצל חולים סימפטומטים הריכוז תמיד יהיה גבוה  מ-100mg .

באופן נדיר ניתן לקבל בבדיקה זאת false positive בעקבות מחלת כבד אחרת.

Keyser-Fleischer ring

מבחן יעיל שני הוא בדיקה של משקעי נחושת בקרנית. טבעת זו נפוצה אצל חולים עם מופע נוירולוגי ופסיכיאטרי, לעומת זאת טבעת קייזר-פלישר לא מופיעה אצל חצי מהחולים עם מופע כבדי.

ריכוז הצרולופלאסמין בסרום

זהו אחד מן המדדים הראשונים שנמדדים בד"כ. הצרולופלאסמין בד"כ נמוך אצל חולי וילסון (פחות מ- 20mg) אך אצל כ-10% מן המטופלים הריכוז יכול להיות נורמלי. ריכוז נורמלי במצב סימפטומטי יכול לבוא בעקבות הריון , זיהום חמור בכבד עקב נטילת גלולות למניעת הריון.   ריכוז צרופלאסמין נמוך יכול להופיע גם אצל כ-10% מהנשאים למחלה ובתינוקות עד גיל 6 חודשים כך שלמעשה מהווה מדד זה של ערכי הצרולופלאסמין רק כמעלה חשד למחלת הוילסון אך לא כאבחנה.

ביופסיה של הכבד

אבחנה סופית למחלה נעשית ע"י מדידה של כמות הנחושת בכבד. הערך הנורמלי הוא 20-50mg/gr לרקמה יבשה. במחלת וילסון הערכים גבוהים מ- 200mg/gr לרקמה יבשה, בנשאים הערכים מטפסים עד ל- 200mg/gr לרקמה יבשה אך לא יותר מכך.

עם הצטברות הנחושת ניתן להבחין גם בשינויים מיקרוסקופיים אופייניים בכבד כמו גרעיני עמילן או הצטברות שומן.

 אבחנה גנטית

לא ניתן לאבחן בשיטות גנטיות בגלל קיומן של מספר רב של מוטציות הגורמות למחלה.

טיפול

טיפול תרופתי

מטרת הטיפול התרופתי היא לשלוט על רמת הנחושת. כאשר מביאים את רמות הנחושת בגוף לרמות נורמליות הגוף מתחיל בתיקון עצמי והחלמה.  השינויים העיקריים בין התרופות היא ברעילות שלהם.

Penicillamine (PA)

PA נמצא יעיל למחלת וילסון לראשונה ב- 1956. PA הוא קילטור המוריד את האפיניות של הנחושת לחלבונים וקושר נחושת בעצמו. לאחר מכן PA מוביל את הנחושת להפרשה בשתן

Trientine

תרופה זו נועדה לחולים אשר פיתחו רעילות ל PA.  Trien הוא קילטור אשר מגביר הפרשת נחושת בשתן.

Zinc

האבץ ניתן כ-  zinc sulphate או כ- zinc acetate , כאשר אבץ אצטט עדיף מבחינת סבילות של מערכת העיכול.  האבץ מבצע אינדוקציה של החלבון mettalothonein . זהו חלבון תאי עם אפיניות גבוהה מאוד לנחושת. חלבון זה קושר את הנחושת ומופרש יחד איתו בקיבה.

Ammonium tetrathiomolybdate (TM)

לתרופה זו 2 מנגנונים:

1-     יצירת קומפלקס עם נחושת למניעת ספיגה של נחושת במעי.

2-     TM יוצר קומפלקס עם נחושת ואלבומין והופך את הנחושת לנגישה לקליטה תאית. כך מסולקת מהדם נחושת חופשית לא מנוצלת ומסוכנת.

דיאטה ואורח חיים

מומלץ לשמור על דיאטה מופחתת בנחושת כדי למנוע צריכת יתר של נחושת.  בין המזונות העשירים בנחושת: כבד (ושאר איברים פנימיים) וצדפות.

ההמלצה היא להימנע לחלוטין ממזונות אלה בשנה הראשונה לטיפול. בשלב שבו המחלה מאוזנת יש להימנע מצריכה מוגזמת שלהם.

מאחר ומחלת כבד מחלישה מומלץ למטופלים לנוח עד לשיפור משמעותי בתפקודי הכבד.

אנשים עם מופע נורולוגי\ פסיכיאטרי צריכים לתת לגוף זמן לתקן עצמו לפני שהם חוזרים לעבודה או לימודים המצריכים ריכוז.

השתלת כבד

יש לבצע השתלת כבד מיד כאשר יש סיכוי קטן לריפוי בעזרת תרופות. טיפול תרופתי יינתן על כל מקרה עד לזמן ההשתלה.

Reference

1. Brewer G. J. 1998. Wilson disease and canine copper toxicosis. Am J Clin Nutr. 1087-90.
2. Brewer G. J., v. Yuzbasiyan- Gurkan. 1992. Wilson disease. Med. 139-164.
3. Roberts E. A., M. L. Schilsky. 2003. Hepathlogy. 1475-1492